蜂蜜及其作用机制对癌症发生和发展的影响

Omotayo O. Erejuwa、^* Siti A. Sulaiman和 Mohd S. Ab Wahab

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抽象的

蜂蜜是一种天然产品，以其多种生物或药理活性而闻名——从抗炎、抗氧化、抗菌、降压到降血糖作用。这篇评论文章重点介绍了蜂蜜在调节肿瘤或癌症的发展和进展中的作用。它回顾了有关蜂蜜在各种癌症中的抗转移、抗增殖和抗癌作用的现有证据（其中一些是最近的证据）。蜂蜜的这些作用已在某些癌症（如乳腺癌、肝癌和结直肠癌细胞系）中得到彻底研究。相比之下，对于其他形式的癌症，包括前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肾癌、皮肤癌、宫颈癌、口腔癌和骨癌细胞，可获得有限但有希望的数据。该文章还强调了蜂蜜可能抑制肿瘤或癌症生长和增殖的各种可能机制。这些包括调节细胞周期、激活线粒体途径、诱导线粒体外膜透化、诱导细胞凋亡、调节氧化应激、改善炎症、调节胰岛素信号和抑制血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。数据表明，蜂蜜可以通过调节起始、促进和进展阶段的分子过程来抑制致癌作用。因此，它可能作为一种潜在的和有前途的抗癌剂，值得进一步的实验和临床研究。这些包括调节细胞周期、激活线粒体途径、诱导线粒体外膜透化、诱导细胞凋亡、调节氧化应激、改善炎症、调节胰岛素信号和抑制血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。数据表明，蜂蜜可以通过调节起始、促进和进展阶段的分子过程来抑制致癌作用。因此，它可能作为一种潜在的和有前途的抗癌剂，值得进一步的实验和临床研究。这些包括调节细胞周期、激活线粒体途径、诱导线粒体外膜透化、诱导细胞凋亡、调节氧化应激、改善炎症、调节胰岛素信号和抑制血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。数据表明，蜂蜜可以通过调节起始、促进和进展阶段的分子过程来抑制致癌作用。因此，它可能作为一种潜在的和有前途的抗癌剂，值得进一步的实验和临床研究。改善炎症、调节胰岛素信号和抑制血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。数据表明，蜂蜜可以通过调节起始、促进和进展阶段的分子过程来抑制致癌作用。因此，它可能作为一种潜在的和有前途的抗癌剂，值得进一步的实验和临床研究。改善炎症、调节胰岛素信号和抑制血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。数据表明，蜂蜜可以通过调节起始、促进和进展阶段的分子过程来抑制致癌作用。因此，它可能作为一种潜在的和有前途的抗癌剂，值得进一步的实验和临床研究。

关键词：癌症，蜂蜜，抗癌，抗转移，抗增殖，抗肿瘤

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一、简介

癌症是指可能表现出恶性行为的细胞的不受限制的生长。它是世界范围内导致死亡的主要原因之一 [ 1 ]。2008 年的最新全球癌症发病率估计为 2880 万 [ 2 ]。这种患病率上升是由某些因素驱动的，例如在几个发展中国家采用西方生活方式、人口老龄化、意识提高以及癌症筛查和诊断得到改善 [3 ]。在 2008 年记录的 760 万例癌症死亡中，经济发达国家和经济发展中国家分别有 290 万人和 470 万人死亡 [ 1]. 这种疾病的影响在发展中国家更为明显。一些环境因素，如吸烟、缺乏身体活动、感染和包括肥胖和糖尿病在内的疾病，是癌症的主要危险因素 [ 4 ]。癌症的发展过程包括三个关键阶段：起始、促进和进展。启动是癌变的第一阶段，涉及不可逆的遗传损伤，其特征是突变 DNA 的积累 [ 5 ]。接下来是促进阶段，即突变细胞的增殖。它的特点是突变细胞的过度生长和复制细胞的额外基因组改变，导致良性大量异常细胞，称为肿瘤 [6 ]]. 然后是需要癌细胞通过淋巴或循环系统转移到远处部位（组织和器官）的进展阶段 [ 5、6 ]。除了当前癌症管理（手术、化学疗法和放射疗法）的局限性之外，可用的细胞毒性药物在某些地方（尤其是发展中国家）不易负担和获得，并且它们的使用还与许多不良副作用有关 [ 7 , 8]. 因此，很大一部分人更愿意光顾补充和替代医学 (CAM)。尽管 CAM 有其自身的局限性，但与合成药物或标准药物相比，它确实具有许多优势（例如可负担性、可用性和较低的副作用）[ 9 ]。公众对使用 CAM 的兴趣增加可能与增加的研究数据有关，这些数据将一些健康益处归因于 CAM。

一般来说，CAM 指的是多种治疗方法（医疗产品和实践），它们不是标准医学的组成部分，可能包括饮食成分、补充剂、草药制剂、天然衍生产品，甚至生活方式的改变 [10 ]。癌症患者对 CAM 的认识和使用有所提高 [ 11 ]。已成为 CAM 重要组成部分的此类产品之一是蜂蜜，这是一种由蜜蜂从花蜜中形成的天然物质。蜂蜜具有多种生物活性，例如抗菌、保肝、抗炎、降血糖、抗氧化和抗高血压作用[ 12、13、14、15、16、17 , 18 ]。除了含糖量（单糖、双糖和低聚糖）外，蜂蜜还含有多种生物活性成分，如类黄酮和酚类化合物、维生素、微量元素、氨基酸和蛋白质，以及某些酶，包括葡萄糖氧化酶、转化酶和过氧化氢酶 [ 19，20]. 尽管蜂蜜的使用可以追溯到远古时代，但在过去十年中，研究蜂蜜在治疗包括癌症在内的各种疾病中的作用的研究数量呈天文数字增长。蜂蜜在治疗多种疾病方面的这些健康益处可归因于其各种药理活性成分，尤其是类黄酮和酚类成分。已在蜂蜜中鉴定出的一些类黄酮和酚类化合物包括白杨素、山奈酚、槲皮素、松树素、松树素、木犀草素、芹菜素、染料木黄酮、柚皮素、橙皮素、对香豆酸、没食子酸、鞣花酸、阿魏酸、丁香酸, 咖啡酸和香草酸 [ 15 , 21 , 22 , 23]. 这些蜂蜜成分已被证明具有抗炎、抗氧化、抗增殖、抗肿瘤、抗转移和抗癌作用[ 23、24、25、26 ]]. 因此，蜂蜜对肿瘤发生和癌发生的抑制作用可归因于这些类黄酮和酚酸的存在。这篇评论文章强调了蜂蜜在调节肿瘤或癌症的发展和进展中的作用，以及蜂蜜可能抑制癌症生长的各种可能机制。讨论了蜂蜜在各种癌症（如乳腺癌和结直肠癌）中的抗转移、抗增殖和抗癌作用的发现。相比之下，有限但有希望的数据可用于其他形式的癌症，包括前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、皮肤癌、宫颈癌、口腔癌和骨癌细胞。虽然蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有选择性毒性，但对正常细胞没有细胞毒性。因此，

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2. 蜂蜜中主要黄酮和酚酸的结构

黄酮类化合物是一组具有 15 个碳原子（C6-C3-C6）结构的具有生物活性的天然产物，包含两个由杂环吡喃环连接的苯环 [27 ]。它们通常分为黄酮醇（例如，山奈酚、槲皮素和松柏素）、黄酮（例如，白杨素、木犀草素和芹菜素）、黄烷酮（例如，松树素、柚皮素和橙皮素）、异黄酮（例如染料木黄酮）和花青素 [28 ]。一些类黄酮，如白杨素、染料木黄酮、柚皮素和木犀草素已被证明具有雌激素活性，通常被称为植物雌激素 [ 29 ]。许多蜂蜜中存在的一些主要类黄酮的化学结构显示在图1.图 2显示了 17-β-雌二醇（一种内源性雌激素）的化学结构，揭示了它与类黄酮的相似性。蜂蜜中一些酚酸的化学结构显示在

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3. 蜂蜜对肿瘤和癌症发生发展的影响

调查蜂蜜在预防肿瘤或癌症发展和进展中的潜在作用的研究数量有所增加。大多数这些研究都使用体外技术，而很少有研究使用体内模型。在以下小节中，根据肿瘤或癌症的类型强调了蜂蜜对肿瘤或癌症的发展或进展的这些影响。

3.1. 乳腺癌

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因。据估计，约有 12% 的女性在其一生中会患上乳腺癌 [ 1 ]。除了其他几个因素外，雌激素的循环水平和失调的雌激素信号通路在乳腺癌的发生和发展中起着主导作用 [ 30 ]。因此，乳腺癌治疗通常针对雌激素受体 (ER) 信号通路。已经有人尝试研究蜂蜜是否可以调节这一重要途径。Tsiapara 及其同事评估了希腊百里香、松树和冷杉蜂蜜提取物调节乳腺癌细胞 (MCF-7) 雌激素活性和细胞活力的潜力 [ 31]. 作者发现，蜂蜜样品在 MCF-7 细胞中表现出取决于浓度的双相活性——在低浓度下具有抗雌激素作用，在高浓度下具有雌激素作用。在雌二醇存在的情况下，发现百里香和松蜜提取物可拮抗雌激素活性，而冷杉蜂蜜提取物可增强 MCF-7 细胞中的雌激素活性。该研究还报告了三种蜂蜜提取物对细胞活力影响的变化。虽然研究发现百里香和松树蜂蜜对 MCF-7 细胞没有影响，但冷杉蜂蜜增强了 MCF-7 细胞的活力。蜂蜜提取物的这些双重作用很可能是由于它们含有高含量的酚类化合物，如山奈酚和槲皮素。酚类化合物是植物雌激素，具有双重作用——抑制和刺激作用[28 ]。植物雌激素是结构类似于哺乳动物雌激素的植物化学物质，因此可以与雌激素受体结合 [ 32 ]。它们可以根据某些因素（例如其浓度）引发雌激素或抗雌激素作用 [ 32、33 ]。据报道，槲皮素通过 ER α 和 ER β 依赖机制引发细胞凋亡作用[ 34、35]. 目前尚不清楚为什么只有冷杉蜂蜜而不是百里香和松树蜂蜜可以增强 MCF-7 细胞的活力。进一步的研究可能会揭示这些蜂蜜样品的成分差异。冷杉蜂蜜可能含有更多的营养物质，如酚类化合物、氨基酸、维生素、矿物质和酶，尤其是葡萄糖氧化酶，可产生中等水平的 ROS。所有这些都可以增强 MCF-7 细胞的活力。

tualang 蜂蜜的细胞毒性作用也在人类乳腺癌细胞系 MCF-7 和 MDA-MB-231 中得到证实 [ 36]]. 细胞膜中乳酸脱氢酶 (LDH) 的渗漏增加可证明细胞毒性。Tualang 蜂蜜显示可诱导细胞凋亡并降低线粒体膜电位。作者还发现蜂蜜对正常乳腺细胞系 MCF-10A 没有细胞毒性作用。因此，这表明 tualang 蜂蜜的细胞毒作用对乳腺癌细胞系具有特异性和选择性。这很重要，因为选择性和特异性是良好化学治疗剂的关键特征。不幸的是，大多数抗癌药物都缺乏这些特性。这些发现最近在另一项研究中得到证实，该研究比较了 tualang 蜂蜜与他莫昔芬（一种雌激素受体拮抗剂）对 MCF-7 和 MDA-MB-231 的影响。除了证实之前的发现 [36 ]，研究发现土朗蜂蜜对乳腺癌细胞的抗癌作用与他莫昔芬相似[ 37 ]。还报道了印度蜂蜜对乳腺癌细胞 (MCF-7) 的细胞毒性作用 [ 38 ]。这些研究表明蜂蜜能够在 MCF-7 和 MDA-MB-231 中发挥细胞毒性，这两种细胞分别是 ER 阳性和 ER 阴性乳腺癌细胞。这可以归因于蜂蜜中的类黄酮和酚类化合物。这些植物雌激素成分已被证明可以刺激 ER-α 和 –β 亚型 [ 39 ]。

几项研究也证实了蜂蜜对啮齿类动物的乳腺肿瘤或癌症的抗转移、抗增殖和抗癌作用。在小鼠（乳腺癌）肿瘤模型中，已经报道了在肿瘤细胞接种前应用蜂蜜的抗转移作用 [ 40 ]。蜂蜜的抗转移作用可能是由于其类黄酮，如白杨素，已被证明可以抑制人乳腺癌细胞的转移潜力 [ 41 ]。同样，一项研究调查了两种含有不同酚类物质的蜂蜜样品对艾氏腹水和实体癌的抗肿瘤作用。两种蜂蜜均被发现能显着抑制艾氏腹水癌的生长，但酚类含量较高的蜂蜜具有更强的抗肿瘤作用[42 ]。Tomasin 和 Gomes-Marcondes 开展的研究调查了芦荟和蜂蜜的组合对 Wistar 大鼠 Walker 256 癌植入物的肿瘤生长和细胞增殖的影响。发现这两种药物都能抑制肿瘤生长并抑制细胞增殖 [ 43 ]。

在最近的一项研究中，Abd Kadir 及其同事研究了马来西亚 tualang 蜂蜜对 7,12-二甲基苯并 (α) 蒽 (DMBA) 诱导的大鼠乳腺癌发展的抑制作用。研究人员发现，未经治疗的 DMBA 诱发的乳腺癌大鼠（对照大鼠）的肿瘤发展比蜂蜜治疗的 DMBA 诱发的乳腺癌大鼠早得多。对照大鼠在较短的时间内也显示出肿瘤大小显着增加。相反，与未治疗的癌症大鼠相比，蜂蜜治疗的 DMBA 诱发的乳腺癌大鼠的大小增量和肿瘤大小显着减少。作者还发现，用蜂蜜治疗的癌症大鼠的肿瘤数量少于对照组。虽然在统计学上不显着，但增加蜂蜜的剂量往往会增加细胞凋亡指数。虽然大多数接受蜂蜜治疗的癌症大鼠发展为低度或中度肿瘤，但未经治疗的大鼠大多患有高度肿瘤。组织学分析还显示，蜂蜜处理大鼠的癌细胞更相同，细胞核更致密，而对照大鼠的癌细胞具有更多多形性细胞，细胞核更突出。其他发现包括在蜂蜜处理的大鼠中，肿瘤结节周围的血管系统不那么明显，肿瘤块的重量和体积显着减少（更小、更软、更苍白，有坏死斑点）[ 而对照组大鼠的多形性细胞更多，细胞核更突出。其他发现包括在蜂蜜处理的大鼠中，肿瘤结节周围的血管系统不那么明显，肿瘤块的重量和体积显着减少（更小、更软、更苍白，有坏死斑点）[ 而对照组大鼠的多形性细胞更多，细胞核更突出。其他发现包括在蜂蜜处理的大鼠中，肿瘤结节周围的血管系统不那么明显，肿瘤块的重量和体积显着减少（更小、更软、更苍白，有坏死斑点）[44 ]。

这些数据表明，蜂蜜具有抗癌作用，其抗雌激素活性和诱导乳腺癌细胞线粒体膜去极化和细胞凋亡的潜力就证明了这一点。蜂蜜的抗增殖和抗转移作用也通过其抑制肿瘤发生和减少 DMBA 诱导的大鼠乳腺癌的肿瘤大小和数量的能力得到证明。这些数据还支持之前的观察，即蜂蜜的生物学或药理学作用可能因蜂蜜样品而异，并且与剂量有关。额外的数据，特别是来自体内研究的数据，对于支持或加强蜂蜜在乳腺癌中的抗癌作用是必要的。

3.2. 肝癌

与其他癌症一样，肝癌的患病率也在上升。2005 年的一份报告估计，82% 的肝癌病例发生在发展中国家 [ 45 ]。肝细胞癌（HCC）是最主要的肝癌。HCC 发病率的增加与多种因素有关，主要是乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染，以及糖尿病、肥胖、遗传和社会危险因素，例如过度饮酒 [46 ]。尽管 HCC 的治疗取得了相当大的进步，但患者的生活质量仍然很差。这表明需要不断努力寻找更好的疗法。最近，多项研究报道了蜂蜜对肝癌细胞的抗肿瘤作用。哈桑等人。表明，用蜂蜜处理人肝细胞癌 (HepG2) 细胞可显着降低活 HepG2 细胞的数量和一氧化氮 (NO) 水平，同时提高总抗氧化状态 (TAS) [47 ]。基于这些发现，可以推测 HepG2 细胞的活力或存活是由活性氧 (ROS) 维持的。中等水平的 ROS 可增强细胞增殖、生长和分化 [ 48 , 49]. 蜂蜜处理后 NO 水平降低证实了这一观点。如本研究所示，通过清除 ROS，蜂蜜总是会增强 TAS。因此，减少的 ROS 和改善的抗氧化防御将因此导致增殖的抑制，如活的 HepG2 细胞数量减少所证明的那样。一项调查凝胶蜂蜜对 HepG2 的抗增殖作用的研究发现，凝胶蜂蜜对 HepG2 的 IC ₅₀值为 25%，而正常人肝细胞的 IC 50 值为 70% (WRL-68) [ 50]. 这表明凝胶蜂蜜对肝癌细胞具有选择性细胞毒性。该研究还表明，凝胶蜂蜜抑制 HepG2 细胞的增殖并诱导 HepG2 细胞凋亡。一项类似的研究评估了凝胶蜂蜜和卷曲青牛胆混合物对 HepG2 和 WRL-68 细胞的抗增殖作用 [ 51 ]。该研究报告了 HepG2 细胞中 42.67% 的 IC ₅₀值，而 WRL-68 细胞中没有。还发现该混合物可诱导 HepG2 细胞凋亡。泰国罐装蜂蜜对 HepG2 细胞的抗增殖作用也已得到证实 [ 52 ]。

Abdel Aziz 及其同事的一项研究调查了蜂蜜提取物对 HepG2 细胞系的影响 [ 53]. 作者报告说，蜂蜜提取物对 HepG2 细胞具有细胞毒性、抗转移和抗血管生成作用。这些效应因蜂蜜品质的不同而有不同程度的变化，而一些品质较差的蜂蜜样品并没有产生细胞毒效应。一些蜂蜜提取物还被发现可以促进癌细胞的增殖——这种效果可能是由于蜂蜜中的氨基酸、矿物质、维生素和抗氧化剂等营养物质所致。这些营养素的可用性可以作为 HepG2 细胞中细胞代谢的底物。蜂蜜的增殖作用也可能是由于蜂蜜产生的过氧化氢。据报道，产生过氧化物的蜂蜜会释放自由基 [ 54]. 有几个因素可能会影响蜂蜜产生的 ROS 量。例如，含有较高量葡萄糖氧化酶的蜂蜜样品可能会产生更多的 ROS。同样，储存的持续时间和技术也可能影响形成的 ROS 水平。尽管浓度可能很小，但如此少量的 ROS 可能会刺激癌细胞增殖。虽然这种潜在的增殖作用可能在富含酚类化合物的蜂蜜中受到抑制，但在酚类化合物含量低的蜂蜜中可能会增强。这可以解释不同蜂蜜提取物的抗癌特性的变化。Hanaa 和 Shaymaa 的研究结果也证实了蜂蜜（通过脂联素增强）在 HepG2 细胞中的抗肿瘤作用 [ 55]. 最近的一项研究调查了三种不同花源（迷迭香、石南花和杂花）的蜂蜜样品对 HepG2 细胞系中诱变剂诱导的 DNA 链断裂的保护作用 [56 ]]. 该研究使用了 N-亚硝基吡咯烷 (NPYR)、N-亚硝基二甲胺 (NDMA)、苯并 (a) 芘 (BaP) 和 2-amino-1-methyl-6-phenyl-imidazo[4,5-b]pyridine (PhIP)作为饮食诱变剂。结果表明，蜂蜜样品可防止由 NPYR、BaP 和 PhIP 而不是 NDMA 引起的 DNA 损伤，而人造蜂蜜则没有这种保护作用。该研究发现高酚含量与保护 HepG2 免受诱变剂诱导的 DNA 损伤之间存在关联。蜂蜜对 HepG2 中诱变剂诱导的 DNA 损伤的保护作用可归因于其抗氧化和自由基清除特性。

关于蜂蜜对体内肝肿瘤发生或癌发生的潜在抑制作用的数据有限。最近的一项研究调查了蜂蜜对二乙基亚硝胺 (DEN) 诱导的大鼠肝癌发生和进展的影响 [ 57]. 治疗六个月后，未经治疗的 DEN 注射大鼠的肝脏显示出多种病变，包括炎性淋巴细胞浸润、脂肪变性伴核移位、水肿和损伤的肝细胞，细胞核深染。注射 DEN 的大鼠的肝脏也显示出多面体到圆形的肿瘤性肝细胞的存在，具有致密的泡状细胞核。在未治疗的 DEN 注射大鼠的肝脏中也观察到 p53 和 PCNA 表达的几个强阳性染色细胞核。这些异常包括肿瘤性肝细胞、p53 染色细胞核和 PCNA 表达在蜂蜜处理的 DEN 诱导大鼠的肝脏中显着减少。

3.3. 大肠癌

结直肠癌约占所有癌症病例的 9% [ 58 ]。它是世界上第三大最常见的癌症，也是第四大最常见的死因 [ 59 ]。已确定环境因素在结直肠癌的病理生理学中起主要作用 [ 60 ]。尽管在其治疗方面取得了进展，包括术后护理，但复发率和死亡率仍然很高 [ 61]，因此迫切需要补充目前的疗法。一项调查 gelam 和 nenas 单花蜂蜜对结肠癌细胞系 (HT 29) 的化学预防作用的研究发现，蜂蜜样品抑制结肠癌细胞的增殖。两种蜂蜜还以剂量依赖性方式造成 DNA 损伤，并抑制 H ₂ O ₂炎症诱导的结肠癌细胞的炎症 [ 62]. 在最近的一项研究中，Jaganathan 和 Mandal 研究了一些粗制蜂蜜样品在结肠癌细胞系 HCT 15 和 HT 29 中的凋亡作用。该研究证实了蜂蜜在结肠癌细胞中的抗增殖作用，如先前报道的那样，并揭示了这种作用取决于酚含量的水平。酚含量越高，对结肠癌细胞的抗增殖作用越大 [ 63 ]。除了抗增殖作用外，蜂蜜还通过消耗细胞内非蛋白质硫醇来诱导细胞凋亡。它还降低了线粒体膜电位并增加了 ROS 的生成 [ 64 ]。来自体内的发现研究还证明了蜂蜜的抗癌作用。Orsolić 等人的研究。表明，在肿瘤细胞接种前应用蜂蜜时，蜂蜜在结肠癌小鼠肿瘤模型中发挥抗转移作用[ 40、65 ]。这表明在接种肿瘤细胞之前给予蜂蜜可以更好地保护小鼠免受肿瘤发展。换句话说，蜂蜜在这种小鼠肿瘤模型中的抗转移作用是预防性的。这些发现值得进一步研究，尤其是使用其他肿瘤模型。同样，蜂蜜的抗转移作用已在 Y59 大鼠的间变性结肠腺癌中得到证实 [ 66]. 其他研究也证实了蜂蜜对甲基亚硝基脲 (MNU) 诱导的大鼠结肠腺癌的保护作用 [ 67 ]。

3.4. 前列腺癌

一项调查三种希腊蜂蜜（百里香、松树和冷杉蜂蜜）对前列腺癌细胞 (PC-3) 的生物活性的研究发现，蜂蜜对细胞活力的影响存在显着差异 [31 ]。该研究表明，只有百里香蜂蜜会显着降低 PC-3 细胞的活力，而松树和冷杉蜂蜜提取物则没有发现这种影响。伊朗蜂蜜也被证明可以诱导细胞凋亡和抑制 PC-3 细胞的增殖 [ 26 ]。这些发现表明蜂蜜对前列腺癌细胞具有抗增殖作用。数据还表明，并非所有蜂蜜样品都表现出抗增殖作用。这似乎支持之前的发现，即蜂蜜对细胞增殖的影响取决于蜂蜜的浓度以及癌细胞系。

3.5. 其他形式的癌症

Swellam 及其同事报告说，蜂蜜显着抑制了三种人膀胱癌细胞系 T24、253J 和 RT4 以及一种鼠类膀胱癌细胞系 MBT-2 的增殖 [68 ]。作者还研究了蜂蜜对皮下植入小鼠腹部的膀胱癌细胞的体内作用。结果表明，通过病灶内和口服途径施用 6% 和 12% 的蜂蜜可显着抑制肿瘤生长。据报道，蜂蜜还可以抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡、改变细胞周期进程并在许多其他形式的癌症中引起线粒体膜去极化，包括子宫内膜癌细胞 [31]、肾细胞癌 [69]、皮肤癌细胞（黑色素瘤） [70 ]、宫颈癌细胞系[ 37 ]、人非小细胞肺癌细胞[ 71 ]、口腔癌细胞（口腔鳞状细胞癌）和骨癌细胞（骨肉瘤）[ 72 ]。在最近发表的一篇文章中，Morales 和 Haza 研究了三种不同花源（多花蜂蜜、石南花蜂蜜和迷迭香蜂蜜）的粗制西班牙蜂蜜样品和人造蜂蜜在 HL-60（一种人外周血早幼粒细胞白血病）中的抗增殖和凋亡作用细胞系 [ 73]. 研究人员报告说，所有三种蜂蜜样品均以浓度和时间依赖性方式诱导细胞凋亡。还发现蜂蜜样品的细胞凋亡作用取决于它们的酚含量水平。蜂蜜的抗转移作用也在患有可移植肿瘤的小鼠身上得到证实 [ 65 ]。一项研究报告称，摄入蜂蜜可通过诱导胃粘膜细胞凋亡对胃癌产生积极影响 [ 74 ]。蜂蜜对肿瘤和癌症的发展和进展的影响总结在表格1. 该表显示了已研究蜂蜜影响的癌症或肿瘤类型。它还揭示了蜂蜜对这些肿瘤或癌细胞影响的主要发现。

表格1

蜂蜜对肿瘤和癌细胞的发展和进展的影响。

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4. 蜂蜜抗增殖、抗转移和抗癌作用的机制

本节将讨论蜂蜜可能发挥其抗增殖、抗转移和抗癌作用的一些机制。这些包括但不限于细胞周期停滞、线粒体途径的激活、线粒体外膜透化的诱导、细胞凋亡的诱导、氧化应激的调节、炎症的改善、胰岛素信号传导的调节和血管生成的抑制。

4.1. 细胞周期停滞

细胞周期是一系列协调事件，其中细胞生长和增殖受到严格控制。它包括四个连续的阶段——G ₁、S、G ₂和 M。DNA 复制发生在 S 阶段，而细胞在 M 阶段分裂成两个相同的子细胞 [ 76 ]。G ₁和 G ₂是 S 和 M 之间的间隙期。在 G ₁期，细胞通过进行有丝分裂或退出细胞周期进入静止期（称为 G ₀ [ 77 ]）来响应细胞外信号。细胞周期事件的调节是在一系列蛋白激酶和检查点的控制下 [ 78]]. 在癌细胞中，细胞周期变得失调，这导致不受控制的细胞增殖。使用各种癌细胞系，蜂蜜已被证明可诱导细胞周期停滞。研究表明，对膀胱癌细胞系进行蜂蜜处理可导致亚 G ₁期细胞周期明显停滞 [ 68 ]。最近，Aliyu 及其同事还表明，蜂蜜对非小细胞肺癌细胞 (NCI-H460) 的细胞毒作用是通过细胞周期停滞在 G 0 / _G 1_期介导的 [ 79 ]。现有数据表明，蜂蜜之所以能够抑制细胞周期，是因为蜂蜜中含有多种类黄酮和酚类化合物。在其中一项研究中，Pichichero等人。[70 ] 发现蜂蜜及其成分白杨素通过细胞周期停滞在 G ₀ /G ₁期，在人和小鼠黑色素瘤细胞中发挥抗增殖作用。除了白杨素外，蜂蜜中大量存在的其他几种酚类化合物如槲皮素和山奈酚也被证明可以阻止人类黑色素瘤、肾癌、宫颈癌、肝癌等不同阶段的细胞周期，如 G0/G1、G1 和 G2/M 、结肠和食管腺癌细胞系[ 80、81、82、83 ] 。

4.2. 激活线粒体通路

化疗和放疗导致癌细胞死亡的机制之一是激活线粒体通路 [ 84 ]。线粒体膜透化是线粒体通路（也称为内在通路）中的早期事件。线粒体途径涉及多种刺激之间的一系列相互作用，包括营养、物理应激、氧化应激和损伤 [ 85 ]，在此期间，通常位于膜间线粒体空间 (IMS) 的几种蛋白质（如细胞色素 c）被释放，导致细胞死亡 [ 86]. 因此，富含类黄酮的化合物或药剂（如蜂蜜）能够激活线粒体通路并释放细胞色素 C 等蛋白质，被认为是潜在的细胞毒剂[ 87、88 ]。

4.3. 线粒体外膜透化的诱导

线粒体外膜透化 (MOMP) 的诱导导致膜间隙蛋白泄漏到胞质溶胶中，从而导致细胞死亡 [ 89 ]。MOMP 的诱导是具有抗癌特性的药物的常见机制。蜂蜜通过降低线粒体膜电位来诱导各种癌细胞系中的线粒体膜透化 [ 36 ]。蜂蜜还被发现通过增加线粒体膜的去极化来增强他莫昔芬的凋亡作用 [ 37 ]。同样，Jaganathan 和 Mandal 的一项研究发现，降低线粒体膜电位是印度蜂蜜对 HCT-15 和 HT-29 结肠癌细胞产生细胞毒性的重要机制 [64 ]]. 槲皮素等类黄酮已被证明可引起 MOMP [ 90 ]。因此，可以推断，蜂蜜通过 MOMP 诱导的癌细胞死亡部分是通过其类黄酮成分介导的。

4.4. 细胞凋亡的诱导

细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，有助于调节细胞生长和消除受损细胞 [ 91 ]。癌细胞中的几种凋亡途径失调，这有利于它们的生存和永生 [ 92 ]。细胞凋亡途径涉及 MOMP，这会导致 IMS 促凋亡蛋白（例如细胞色素 c）的释放，进而激活半胱天冬酶级联反应，导致线粒体功能障碍和细胞死亡 [93、94 ]。用蜂蜜处理癌细胞被证明会通过诱导 caspase-3/7 和 -9 激活导致乳腺癌细胞凋亡 [ 36 ]。最近还报道了蜂蜜通过激活 caspase-3/7、-8 和 -9 来增强他莫昔芬诱导的细胞凋亡 [ 37]]. 蜂蜜对与细胞凋亡相关的几种酶、基因和转录因子也有影响。用蜂蜜处理的结直肠癌细胞系 HCT-15 和 HT-29 显示聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 表达下调 [64 ]。PARP 是一种在细胞凋亡和 DNA 修复中起重要作用的酶 [ 95 ]。蜂蜜对 PARP 活性的抑制将阻止 DNA 修复，从而导致癌细胞中蜂蜜的细胞毒性增加。该研究进一步表明，蜂蜜处理可诱导或激活 caspase-3、p53 和 Bax 表达，同时下调 Bcl2 表达。蜂蜜还被证明可以通过抑制容易出错的修复途径发挥抗突变作用 [ 96 ]。

p53，也称为肿瘤抑制因子 p53，是一种重要的转录因子，在许多形式的人类肿瘤中经常失活[ 97、98 ]。它通过调节许多参与细胞凋亡调节的基因的转录来介导肿瘤抑制 [ 99 ]。据报道，用蜂蜜治疗二乙基亚硝胺 (DEN) 诱导的致癌大鼠与几乎正常的肝细胞和少量肿瘤细胞相关，而未经治疗的致癌大鼠的特征是肝细胞严重受损、一些肿瘤细胞和 p53 表达上调 [57 ]。研究表明，蜂蜜的抗肿瘤作用是通过恢复 p53 表达来介导的。托马辛等。评估蜂蜜和芦荟对 Walker 256 癌大鼠细胞凋亡影响的研究报告称，用蜂蜜和芦荟治疗的大鼠肿瘤具有显着更高的 Bax/Bcl-2 比率 [ 43 ]。同样，Fernandez-Cabezudo 及其同事证明了蜂蜜对人类乳腺癌、小鼠黑色素瘤和结直肠癌细胞的凋亡作用。发现蜂蜜的凋亡作用是通过激活半胱天冬酶 9、半胱天冬酶 3 和下调 Bcl-2 表达来介导的 [ 75 ]。蜂蜜的细胞凋亡作用很可能是由于其酚类物质。据报道，槲皮素通过下调 Bcl-2 表达和上调 Bax 表达来抑制胰腺和乳腺癌细胞生长并诱导细胞凋亡 [100 , 101 ]。最近的证据表明，蜂蜜的关键成分白杨素对人类乳腺癌细胞具有抗转移作用 [ 41 ]。同样，在 B16-F1 和 A375 黑色素瘤细胞中，白杨素显示通过 caspase-3 和 Bax 激活诱导细胞凋亡 [ 102 ]。Bcl-2 是一种抗凋亡蛋白，通常在多种癌症中过度表达 [ 103 ]。另一方面，Bax 是一种促凋亡蛋白。由于促凋亡蛋白的下调和/或抗凋亡蛋白的上调，癌细胞通常具有特征性的细胞凋亡失调或受损 [104 ]]. 因此，这些发现表明，蜂蜜通过激活半胱天冬酶级联反应、诱导 p53 和上调促凋亡蛋白 Bax 以及下调抗凋亡蛋白（如 Bcl-2）来诱导癌细胞死亡或凋亡。数据还指出蜂蜜类黄酮在蜂蜜对癌细胞的凋亡作用中的作用。

4.5. 氧化应激的调节

活性氧 (ROS) 和氧化应激在癌症生长和抑制中的作用仍然存在争议。有证据支持 ROS 在癌症中的双重作用（刺激和抑制作用）。低水平的 ROS 会促进细胞增殖 [ 105 ]。另一方面，导致氧化损伤的 ROS 水平升高在许多形式的癌症中都有详细记载，例如结直肠癌 [ 106 ]、乳腺癌 [ 107 ]、肺癌 [ 108、109 ]和胃癌 [ 110 ]]. 因此，维持氧化还原稳态对于正常细胞生长和增殖很重要。考虑到 ROS 是双刃剑，现有证据还表明，癌细胞选择性暴露于 ROS 和/或脂质过氧化产物水平升高可能导致癌细胞死亡[ 111、112 ]。蜂蜜是一种有效的抗氧化剂和自由基清除剂 [ 113 , 114 ]。它的一些生物学效应归因于其抗氧化特性 [ 14 , 115 , 116 ]。因此，蜂蜜对癌症生长和增殖的抑制作用可能部分是通过其对氧化应激的调节来介导的。

Hassan 及其同事的研究数据表明，蜂蜜和黑种草对肝细胞癌细胞的抗肿瘤作用与改善的抗氧化状态有关 [ 47 ]。另一方面，Jaganathan 和 Mandal 表明蜂蜜的抗癌作用是通过增加氧化应激来介导的。研究人员报告说，蜂蜜处理导致 HCT-15 和 HT-29 结肠癌细胞中的非蛋白质硫醇耗竭。蜂蜜的抗增殖作用也被证明与 ROS 生成的增加有关。蜂蜜诱导的细胞死亡伴随着 DNA 片段化，这被抗氧化剂 N-乙酰基-L-半胱氨酸 (NAC) 处理显着抑制 [64 ]]. 总的来说，这些发现表明蜂蜜可以通过调节氧化应激来抑制癌症的生长——也就是说，通过改善或诱导氧化应激。蜂蜜是否通过抗氧化或促氧化机制发挥抗癌作用似乎在很大程度上取决于癌细胞中的氧化应激状态。如果癌细胞的存活依赖于低水平的 ROS 和氧化应激，蜂蜜可以作为促氧化剂产生更多的 ROS 并增加氧化应激。另一方面，如果癌症生长因 ROS 水平升高和氧化应激而持续或增强，则蜂蜜通过清除 ROS 和减少氧化应激来充当抗氧化剂。在这两种情况下，蜂蜜的促氧化和抗氧化作用都会导致癌细胞死亡。蜂蜜在癌细胞中的这些双重作用很可能是由于其酚类成分。除了它们的抗氧化特性外，酚类化合物还很容易被氧化。据报道，具有高浓度多酚和强抗氧化性能的饮料会产生高 H₂ O ₂水平暴露在空气中 [ 117 ]。此外，在它们与铜等过渡金属离子相互作用后，蜂蜜酚类化合物可能会释放 ROS，导致ROS 介导的 DNA 损伤并导致细胞死亡 [ 118、119 ]。已证明几种类黄酮和酚类物质可诱导癌细胞中的 ROS [ 120 ]。然而，最近的一项研究表明，虽然酚类化合物的浓度在蜂蜜诱导的 HL-60 细胞死亡中起着关键作用，但蜂蜜不会产生 ROS，NAC（一种有效的抗氧化剂）也不能阻止蜂蜜诱导的癌细胞死亡 [73 ]]. 这表明尽管蜂蜜的酚类物质含量高，但它仍然可以通过 ROS 独立机制发挥其抗癌作用。

4.6. 改善炎症

慢性炎症性疾病与癌症风险增加有关。炎症相关/诱发癌症的发展通常发生在受影响的细胞或组织附近。例如，结直肠癌可能由溃疡性结肠炎或炎症性肠病发展而来 [ 121 ]。血吸虫和其他寄生虫引起的感染可能使个体易患膀胱癌 [ 122 ]。同样，由人乳头瘤病毒 (HPV) 引起的口腔感染可能导致口咽癌 [ 123 ]。在许多其他癌症/恶性肿瘤的病理生理学中，炎症也是一个重要因素[ 124、125]. 在癌症中经常激活的炎症通路的两个重要组成部分是丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和核因子 kappa B (NF-kB) 通路 [126 ]。MAPK 和/或 NF-κB 的激活随后导致几种炎症蛋白和基因的诱导，包括环氧合酶 2 (COX-2)、C 反应蛋白 (CRP)、脂氧合酶 2 (LOX-2) 和促炎蛋白炎症介质或细胞因子，例如白细胞介素 1 (IL-1)、IL-6 和 TNF-α。已知所有这些途径和促炎介质在血管生成和炎症相关的癌症病因学中发挥重要作用 [ 127 , 128]. 增强炎症的多种生物过程和事件可促进肿瘤发生，因为慢性炎症是促进癌症发展的第二阶段的关键驱动因素。另一方面，减少炎症的生物过程和活动不仅会阻碍或限制促进阶段（肿瘤发生），而且会阻止该阶段向进展阶段（癌变）的转变。换句话说，炎症的改善有助于防止良性肿瘤的形成及其向恶性癌症的发展。因此，一些研究人员更加关注通过靶向炎症治疗癌症的前景 [ 129 ]。

Batumalaie等人。最近表明，蜂蜜处理降低了 HIT-T15 细胞中 MAPK 和 NF-κB 的表达 [ 130 ]。蜂蜜中常见的白杨素也被证明可通过调节 B16-F1 和 A375 黑色素瘤细胞中的 MAPK 诱导细胞凋亡 [ 102 ]。一项研究调查了蜂蜜类黄酮提取物 (HFE) 对脂多糖刺激的 N13 小胶质细胞产生促炎介质的影响。数据表明，HFE 显着抑制了促炎细胞因子的释放，包括 TNF-α 和 IL-1β [ 23 ]。白杨素还显示可增强 TNF 相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 在癌细胞系中诱导的凋亡 [ 131]]. 蜂蜜还抑制水肿和白细胞（单核细胞和中性粒细胞）浸润 [ 132 ]。最近，体内研究也出现了证据，证明蜂蜜具有抗炎作用。侯赛因等人。评估了蜂蜜对角叉菜胶诱导的炎症大鼠的抗炎作用 [ 133]. 该研究表明，蜂蜜以剂量依赖性方式减轻水肿，同时降低炎症介质的血浆水平，包括 IL-6、TNF-α、PGE2 和 NO。作者还报告说，蜂蜜给药可抑制爪组织中 IL-6、TNF-α、iNOS 和 COX-2 的表达。蜂蜜的抗炎作用被发现与消炎痛相当。在他们的最新发现中，研究人员证明蜂蜜显着减弱了 NF-κB 向细胞核的易位并抑制了 IκBα 降解 [ 134 ]。据报道，蜂蜜对非小细胞肺癌细胞的细胞毒性作用部分是通过调节炎性细胞因子介导的 [ 79]]. 这些发现表明蜂蜜的抗炎作用，通过减弱促炎介质和抑制 NF-κB 和 MAPK 信号通路介导，可能对蜂蜜的抗癌作用有很大贡献。蜂蜜的抗炎作用可归因于其酚类化合物和类黄酮[ 15、135、136 ] 。

4.7. 胰岛素信号的调制

流行病学研究的证据表明，胰岛素抵抗、2 型糖尿病和肥胖是不同类型肿瘤或恶性肿瘤的主要危险因素[ 137、138、139 ]。过去几年的研究表明胰岛素受体 (IR) 在癌症发生中的作用 [ 140 ]。文森特等人。最近证明，靶向 IR 和胰岛素样生长因子 1 受体 (IGF1R) 的小分子抑制剂可有效减少非小细胞肺癌细胞增殖 [141 ]]. 胰岛素信号的另一个关键组成部分是 PI3K/Akt。PI3K/Akt 以其调节多种底物功能的作用而闻名，这些底物调节细胞存活、细胞周期进程和细胞生长 [ 142 ]。最近研究了凝胶蜂蜜提取物对高血糖条件下 HIT-T15 细胞中 Akt 激活的胰岛素信号通路的影响 [ 130]. 研究人员报告说，胰岛素抵抗的发展特点是 MAPK、NF-κB 和胰岛素受体底物 1 (IRS-1) 丝氨酸磷酸化水平升高，而 Akt 表达和胰岛素含量显着降低。研究表明，用凝胶蜂蜜和槲皮素提取物进行预处理可改善胰岛素抵抗和胰岛素含量。蜂蜜处理增加了 Akt 的表达，同时降低了 IRS-1 丝氨酸磷酸化、MAPK 和 NF-κB 的表达。这些发现表明蜂蜜可以调节胰岛素信号。这种作用可能有助于其抗癌作用。因此，在癌细胞中有必要进行类似的研究。

4.8. 抑制血管生成

癌细胞通常能够穿透血管或淋巴管。它们循环并随后在相邻或远处的部位/器官增殖，这一过程称为转移 [ 143 ]。转移需要血管网络的生长，这是提供或输送氧气、细胞代谢底物（包括营养素）甚至含有免疫细胞的血液所必需的 [ 144 ]。这种新血液形成的过程被称为血管生成。血管生成是肿瘤/癌症发生、生长、进展和转移的关键事件 [ 145 ]。最近的研究集中在几种血管生成因子及其抑制剂在癌症治疗中的作用 [ 146]. 许多研究表明，蜂蜜具有清创作用、促进上皮形成、促进肉芽组织的生长并促进脉管系统中的血管生成活性[ 147、148、149 ] 。在非癌细胞中，蜂蜜可以通过产生过氧化氢来刺激血管生成 [ 150]. 蜂蜜的血管生成作用可能有利于伤口愈合。另一方面，蜂蜜可能会抑制癌细胞中的血管生成。蜂蜜对癌细胞的潜在抗血管生成作用是基于蜂蜜抑制癌细胞活力、转移以及明胶酶和蛋白酶活性的证据。Abdel Aziz 及其同事的一项研究证明了这一点，他们证明蜂蜜在肝细胞癌 HePG2 细胞系中发挥抗血管生成作用 [ 53 ]。蜂蜜还富含多酚。来自红酒和绿茶等天然产物的多酚已被证明具有抗血管生成和抗癌作用 [ 151 , 152 , 153]. 蜂胶是另一种类似于蜂蜜的蜂产品。与蜂蜜一样，蜂胶具有抗癌作用 [ 154 ]，并且已被证明可以抑制肿瘤诱导的血管生成 [ 155 ]。据报道，蜂蜜中的咖啡酸苯乙酯 (CAPE) 、白杨素和其他细胞毒性成分具有抗血管生成和抗癌作用 [ 25、135、156 ]。因此，这些数据表明蜂蜜可以通过抑制血管生成发挥抗癌作用。

蜂蜜可以通过阻断癌症发生的三个主要阶段来抑制癌症的发展，如图所示图 4. 蜂蜜可以抑制癌症发展的各种分子机制或靶标显示在图 5.

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5。结论

蜂蜜是一种天然产品，具有抑制或抑制肿瘤和癌症发生和发展的潜在作用。其抗增殖、抗肿瘤、抗转移和抗癌作用通过多种机制介导，包括细胞周期停滞、线粒体通路激活、线粒体外膜透化诱导、细胞凋亡诱导、氧化应激调节、炎症改善、胰岛素信号调节、和抑制癌细胞中的血管生成。蜂蜜对肿瘤或癌细胞具有高度和选择性的细胞毒性，而对正常细胞无细胞毒性。它可以通过调节或干扰起始、促进和进展阶段的分子过程或事件来抑制癌症发生。因此，它

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利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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