蜂蜜作为一种潜在的天然抗癌剂：对其机制的回顾
萨尔弗拉兹•艾哈迈德和 Nor Hayati Othman*
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抽象的
癌症的主要治疗方法是使用化学疗法和放射疗法，它们本身对身体的其他活细胞有毒。最近，有许多研究集中在使用天然产物预防和治疗癌症。在这些天然产品中，蜂蜜已被广泛研究。蜂蜜作为化学预防和治疗剂的抗癌活性机制尚未完全明了。可能的机制是由于其凋亡、抗增殖、抗肿瘤坏死因子（抗 TNF）、抗氧化、抗炎、雌激素和免疫调节活性。我们整理了文献中发表的几项研究的结果，以了解其作用机制。
一、简介
全世界每年约有 1100 万人被诊断出癌症，导致 760 万人死亡 [ 1 ]。癌症是一个多步骤的过程。它从单个转化细胞开始。其发生具有迅速增殖、侵袭和转移的特点[ 2 ]。这个动态过程被各种致癌物、肿瘤促进剂和炎症因子激活。整个调节通过转录因子、促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、蛋白激酶、细胞周期蛋白、细胞粘附分子、环氧合酶 2 (COX-2) 和其他分子靶标进行控制 [2 – 4 ]。
标准的癌症治疗方法是手术、放疗和化疗。这些方式受到严重副作用的困扰 [ 5 ]。癌症治疗的新目标集中于干扰致癌作用所需的特定靶向分子 [ 6 ]。
蜂蜜等天然产物具有潜在的抗癌作用[ 7 ]。蜂蜜由各种糖类、类黄酮、酚酸、酶、氨基酸、蛋白质和其他化合物组成（表格1). 其成分因花卉来源和原产地而异 [ 8 ]。它已被证明具有抗炎 [ 9 ]、抗菌 [ 10 ]、抗突变 [ 11 ]、抗氧化 [ 12 ] 和抗肿瘤 [ 7、13、14 ]作用。据报道，蜂蜜中的酚类成分对不同类型的白血病细胞系具有抗白血病活性 [ 15 ]。其抗癌活性已被证明可对抗多种癌细胞系和组织，例如乳腺癌 [ 14、16-19 ] 、结直肠癌 [ 20 ]、肾癌 [ 21]]、前列腺癌 [ 17 ]、子宫内膜癌 [ 17 ]、宫颈癌 [ 19 ] 和口腔癌 [ 22 ]。
表格1
参考文献 [ 82 , 83 ] 的平均成分。
成分价值/100克
总碳水化合物82.4 克
果糖38.5 克
葡萄糖31.28 克
蔗糖1.31 克
麦芽糖7.31 克
总酸作为葡萄糖酸0.57克
水分含量17.1 克
灰0.169 克
氨基酸0.3克
氮0.041克
铁0.42毫克
钾52 毫克
钙6.00 毫克
磷4.00 毫克
镁2.00 毫克
钙6.00 毫克
酸碱度3.9
在单独的窗口中打开
蜂蜜可增强化疗药物（如 5-氟尿嘧啶和环磷酰胺）的抗肿瘤活性 [ 18 ]。显示蜂蜜抗癌作用的研究范围从组织培养[ 17、19、20、22、23 ]和动物模型[ 14、16、18、24 ]到临床试验[ 25 ]。蜂蜜中的多酚被认为是蜂蜜具有抗癌活性的主要因素之一 [ 15 , 26 ]。
本综述介绍了目前在理解蜂蜜抗癌活性机制方面的进展。
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2. 蜂蜜及其凋亡活性
癌细胞的两个特征是不受控制的细胞增殖和不充分的细胞凋亡周转 [ 27 ]。常用于癌症治疗的药物是细胞凋亡诱导剂[ 28 ]。程序性细胞死亡或细胞凋亡分为三个阶段：(a) 诱导阶段，(b) 效应阶段，和 (c) 降解阶段 [ 29 ]。诱导阶段通过死亡诱导信号刺激促凋亡信号转导级联。效应器阶段致力于通过关键调节器线粒体导致细胞死亡。最后的降解阶段包括细胞核和细胞质事件。核变化包括染色质和核浓缩、细胞皱缩、DNA片段化和膜起泡 [ 28、29]. 在细胞质中，称为半胱天冬酶的复杂蛋白质裂解酶级联被激活。细胞最终进入碎片化的凋亡小体，这些小体被巨噬细胞或其他周围细胞吞噬 [ 28 , 29 ]。
细胞凋亡通常遵循两条途径：caspase 8 或死亡受体途径和 caspase 9 或线粒体途径 [ 30 ] (图1).
图1
caspase 8 和 caspase 9 通路后的细胞凋亡；来源[ 30 ]。Bcl-2：B细胞淋巴瘤2蛋白；出价：Bcl-2 相关 X 蛋白；细胞色素。C：细胞色素C；Apaf-1：凋亡蛋白酶激活因子；IAP：凋亡蛋白抑制剂；Caspase 3-半胱天冬酶蛋白，与半胱天冬酶 8 和半胱天冬酶 9 相互作用。
蜂蜜通过线粒体膜的去极化诱导各种类型癌细胞的凋亡 [ 19 ]。蜂蜜提高人结肠癌细胞系中半胱天冬酶 3 的激活水平和聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 的裂解 [ 20 ]，这归因于其高色氨酸和酚含量 [ 20 ]。它还通过上调和调节结肠癌细胞系中促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的表达来诱导细胞凋亡 [ 23 ]。蜂蜜增加半胱天冬酶 3、p53 和促凋亡蛋白 Bax 的表达，并下调抗凋亡蛋白 Bcl2 的表达 [ 23 ] (图 2). 蜂蜜会产生 ROS（活性氧），从而激活 p53，而 p53 又会调节 Bax 和 Bcl-2 等促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的表达 [23 ]。蜂蜜作为芦荟的辅助疗法可提高 Wistar 大鼠促凋亡蛋白 Bax 的表达并降低抗凋亡蛋白 Bcl-2 的表达 [ 14 ]。麦卢卡蜂蜜通过诱导半胱天冬酶 9 对癌细胞发挥凋亡作用，而半胱天冬酶 9 又会激活执行蛋白 caspase-3。麦卢卡诱导的细胞凋亡还涉及诱导 DNA 片段化、PARP 激活和 Bcl-2 表达缺失 [ 31]]. 蜂蜜的凋亡特性使其成为一种可能作为抗癌剂的天然物质，因为目前使用的许多化疗药物都是凋亡诱导剂。
图 2
蜂蜜对细胞凋亡途径的影响。蜂蜜通过上调和调节促凋亡蛋白（p53、Bax、caspase 3和 caspase 9）以及下调抗凋亡蛋白 (Bcl-2) [14、23、31] 来发挥凋亡作用。Bcl-2：B细胞淋巴瘤2蛋白；细胞色素。C：细胞色素C；Apaf-1——凋亡蛋白酶激活因子1；TNF：肿瘤坏死因子；TRAIL：TNF相关凋亡诱导配体；TRADD：TNFR 相关死亡结构域蛋白。
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3. 蜂蜜及其抗增殖活性
上皮细胞终生分裂。细胞周期包括三个不同的阶段，称为 G 0、G 1、S 和 G 2 M。细胞周期中的所有事件都由几种不同的蛋白质调节和监测。细胞周期的控制面板包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶。G 1 /S 相变是一个重要的调节点，在这里细胞的命运注定是静止、增殖、分化和凋亡 [ 32 ]。细胞周期蛋白 D1 和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 等细胞周期生长因子的过度表达和失调与肿瘤发生有关 [ 32 ]。这种调节的丧失是癌症的标志[ 32]. 核蛋白 Ki-67 是探测细胞增殖“生长分数”的新型标记物。它在静止期 (G 0 ) 中不存在，但在所有增殖期（G 1、S、G 2和有丝分裂）的细胞周期中表达[ 33 ]。
蜂蜜已被证明会影响细胞周期停滞。与芦荟溶液混合的蜂蜜给药显示大鼠肿瘤细胞中 Ki67-LI 的表达显着降低 [ 14 ]。这表明蜂蜜疗法可以通过阻止细胞周期 [ 14 ] 来降低肿瘤细胞增殖。据报道，蜂蜜及其多种成分（如类黄酮和酚类化合物）可阻断结肠 [ 20 ]、神经胶质瘤 [ 34 ] 和神经胶质瘤的细胞周期。黑色素瘤 [ 35 ] 癌细胞系 G 0 /G 1阶段。这种对肿瘤细胞增殖的抑制作用是通过酪氨酸环氧合酶、鸟氨酸脱羧酶和激酶对许多细胞通路进行下调后产生的[ 20、34 – 36 ]。3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物 (MTT) 和台盼蓝排除试验的结果证实，蜂蜜的抗增殖作用具有剂量和时间依赖性方式 [ 35 ]。蜂蜜或其成分由于其对细胞周期的扰动而介导细胞生长的抑制 [ 35 , 36 ]。细胞周期也受参与肿瘤抑制的 p53 调节。据报道，蜂蜜参与了 p53 调节的调节 [ 20 ]。
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4.蜂蜜及其对肿瘤坏死因子（TNF）的影响
肿瘤坏死因子 (TNF) 已被证明可介导肿瘤的发生、促进和进展 [ 37 ]。TNF 的促炎作用与许多疾病有关，因为它能够激活 NF-kB [ 38 ]。它激活 NF-kB，导致脂肪氧化酶 2 (LOX-2)、环氧合酶 2 (COX-2)、细胞粘附分子、趋化因子、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 和炎症细胞因子等炎症基因的表达[ 38 ]。它被认为是许多肿瘤细胞的生长因子 [ 38 ]。相反，TNF- α也被证明作为一种关键细胞因子参与宿主防御机制 [ 39]]. 它已被证明在促进或抑制传染病方面发挥着有益和有害的双重作用 [ 39 , 40 ]。
蜂蜜中的蜂王浆 (RJ) 蛋白（apalbumin-1 和 apalbumin-2）具有抗肿瘤特性。这些蛋白质刺激巨噬细胞释放细胞因子 TNF- α 、白细胞介素 1 (IL-1) 和白细胞介素 6 (IL-6) [ 41、42 ]。牧草、果冻和麦卢卡蜂蜜（浓度为 1% w/v）刺激单核细胞释放肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素- (IL-) 1 β 和IL -6 [ 43 , 44 ]。其可能的机制涉及 TNF-R 与 TNF- α和衔接蛋白如 TNFR 相关死亡结构域蛋白 (TRADD)、TNF 受体相关因子 (TRAF) 和受体相互作用蛋白 (RIP) 的结合，以调节细胞凋亡和炎症，通过这些细胞因子 [45 ]。这种 TNF- α释放可以作为关键细胞因子发挥关键作用，调节细胞凋亡、细胞增殖和炎症等重要细胞过程 [ 41、45 ]。
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5. 蜂蜜及其抗炎和免疫调节作用
慢性炎症与癌症形成有关。过度或长时间的炎症可以通过破坏组织来阻止愈合。蜂蜜具有抗炎反应 [ 46 ]。文献表明，当应用于细胞培养 [ 47 ] 、动物模型 [ 48、49 ] 和临床试验 [ 46、50 ]时，它可以减少炎症。炎症过程由各种类型的化学物质和/或生物制剂引起，包括促炎酶和细胞因子 [ 51 ]。炎症过程中的环氧合酶 2 (COX-2) 催化花生四烯酸代谢为前列腺素 [ 52 , 53]. 异常的花生四烯酸代谢与致癌作用和炎症有关 [ 54 ]。COX-2 在癌前病变和恶性疾病中过表达 [ 54 ]。蜂蜜中的酚类化合物具有抗炎活性 [ 55 ]。该机制涉及通过这些酚类化合物或类黄酮抑制 COX-2 和/或诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的促炎活性 [53 ]。蜂蜜及其成分已被证明参与调节蛋白质，如鸟氨酸脱羧酶、酪氨酸激酶、iNOS 和 COX-2 [ 56、57 ]。
发现麦卢卡、牧草、尼日利亚丛林和蜂王浆蜂蜜可增加 IL-1 β 、IL -6 和 TNF- α的产生 [ 16、44、58 ]。蜂蜜的这种免疫调节和免疫保护活性通常与抗癌作用有关 [ 16、59 ]。蜂蜜在组织培养的初级和次级免疫反应期间刺激抗体、B 和 T 淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞 (NK 细胞) 的产生 [59 – 62 ]。研究表明，蜂蜜会刺激巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞，从而产生抗肿瘤作用 [ 59 ]。
摄入的糖会缓慢吸收，从而形成短链脂肪酸 (SCFA) 发酵产物 [ 63 ]。摄入蜂蜜可能导致 SCFA 形成，这是一种可能的机制 [ 64 ]。研究表明，SCFA 直接或间接地具有免疫调节作用 [ 65 ]。因此，蜂蜜可以通过这些可发酵糖刺激免疫系统 [ 66 ]。已发现蜂蜜中存在的一种糖，黑寡糖 (NOS) 具有免疫增强活性 [ 67 ]。蜂蜜的非糖成分也可能负责免疫调节 [ 66 ]。
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6. 蜂蜜及其抗氧化作用
涉及自由基的氧化应激在致癌过程中的作用已得到充分证实 [ 68 ]。活性氧（ROS）和活性氮（RNS），如羟基自由基（• OH）超氧化物（O 2 •−）、过氧化氢（H 2 O 2）、一氧化氮（NO •）、过氧亚硝酸盐（ONOO - ) 和其他物质是氧化应激剂，会破坏细胞中的脂质、蛋白质和 DNA [ 69 ]。细胞表现出抵抗氧化损伤的防御系统。该防御系统由过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、过氧化物酶、抗坏血酸、生育酚和多酚等抗氧化剂或氧化保护剂组成 [70 ]。作为自由基清除剂的抗氧化剂可能会抑制体内的癌症过程 [ 70 ]。确切的抗氧化机制尚不清楚，但提出的机制是通过供氢、自由基螯合、金属离子螯合、羟基和超氧自由基作用的类黄酮底物 [71 ]。蜂蜜的抗氧化能力有助于预防多种急性和慢性疾病，例如糖尿病 [ 72 ]、炎症性疾病 [ 73 ]、心血管疾病 [ 74 ] 和癌症 [ 75、76 ]。酚酸和类黄酮是蜂蜜公认的抗氧化活性的原因 [ 77].
蜂蜜的抗肿瘤作用可能归因于其抗氧化活性 [ 75 , 76 ]。已在肝细胞癌细胞中观察到抗氧化状态增强和细胞凋亡[ 75 ]。研究表明，每天摄入 1.2 克/千克体重的蜂蜜可以提高 β-胡萝卜素、维生素 C、谷胱甘肽还原酶和尿酸等抗氧化剂的含量和活性 [60 ]。
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七、蜂蜜及其抗突变作用
致突变性，即诱导基因突变的能力，与致癌性相互关联 [ 78 ]。蜂蜜被证明具有很强的抗突变剂，因此具有抗癌特性 [ 79 ]。蜂蜜对辐射（紫外线或γ）暴露的大肠杆菌细胞的影响显示出 SOS 反应（SOS 是一种容易出错的修复途径，会导致突变）[ 79 ]。进行了一项研究以敲除一些参与 SOS 介导的诱变的重要基因，例如umuC、recA和umuD 。这些变化在蜂蜜的存在下被显着抑制，证实了其强大的抗突变作用 [ 79]]. 来自不同花源的蜂蜜表现出对 Trp-p-1 诱变性的抑制 [ 11 ]。
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8. 蜂蜜及其雌激素调节活性
雌激素与多种癌症有关 [ 80 ]。蜂蜜通过其拮抗作用调节雌激素。它可能对雌激素依赖性癌症有用，例如乳腺癌和子宫内膜癌 [ 17 ]。雌激素受体与雌激素结合形成二聚体，然后转移到细胞核中。然后，这些复合物与称为雌激素反应元件 (ERE) 的特定 DNA 碱基序列结合，导致目标组织中雌激素效应的转录和翻译 [ 80 ]。这种由雌激素诱导的信号级联可以在任何阶段进行调节 [ 80 ]。据报道，来自各种花卉来源的蜂蜜可通过调节雌激素受体活性来调节雌激素效应 [ 17 , 81 ]]. 这种效果归因于其酚含量 [ 17 ]。希腊蜂蜜提取物在高浓度 (20–100 lg/mL) 下发挥雌激素激动作用，在低浓度 (0.2–5 μ g/mL)下发挥拮抗作用 [ 17 ]。
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9.结论
越来越多的证据表明蜂蜜可能通过多种机制成为抗癌剂（图 3). 虽然完整的机制尚未完全了解，但研究表明，蜂蜜通过干扰多种细胞信号通路（如诱导细胞凋亡、抗增殖、抗炎和抗突变通路）而具有抗癌作用。蜂蜜调节身体免疫系统。还有许多未解决的问题；为什么糖是致癌的，而基本上是糖的蜂蜜具有抗癌特性。不同花源的蜂蜜可能会产生不同的效果。需要更多的研究来提高我们对蜂蜜和癌症的积极作用的理解。在细胞培养或动物实验中看到的可能不适用于人类。需要前瞻性随机对照临床试验来验证蜂蜜单独或作为辅助疗法的真实性。
图 3
蜂蜜抗癌活性示意图。
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致谢
作者感谢 USM RU Grant 1001/PPSP/813051 的出版费。
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